拿下2000亿肝癌筛查市场，AI和NGS“等风来”

主要观点：

1、肝癌早诊市场空间高达2000亿人民币；

2、血液学检测和影像学检测等肝癌筛查手段已经普及，但是我国肝癌患者被发现的时候大多还是中晚期；

3、AI+CT应用于肝癌的早期筛查可以提高基层的肝癌筛查的能力；

4、结合医生工作流的AI产品具备落地的可能性；

5、NGS检测为肝癌筛查开辟新的方向。

中国的肝癌死亡率居肿瘤死亡率第二位。2019年1月最新一期全国癌症统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%。2018年全球每年新发肝癌人数为841080人，55%的新发病例在中国，其中只有10%的患者能活过5年。

但若在早期发现进行手术治疗，肝癌5年生存率高达80%-90%。早发现早治疗已经成为患者和医生的共同诉求。

关于肝癌市场规模，2018年4月，西南证券给出了数据，全球有超过4亿慢性乙肝和丙肝感染者，每年约140万人死于肝炎病毒感染，肝癌死亡病例中有80%由乙肝和丙肝感染背景。

与无感染肝炎病毒的人群相比，感染乙肝、丙肝的患者更容易发生肝硬化，肝硬化患者发生肝癌的风险很大，年肝癌发生率高达4-6%。我国有接近1000万肝硬化患者，属于肝癌高危人群，按照每人1个季度检测1次，每次检测费用5000元测算，肝癌早诊市场空间就高达2000亿。

肝癌的诊断手段并不缺乏，血液学检测和影像学检测已经在基层和体检机构普及，那么为什么肝癌的筛查手段已经在基层大量普及，但是患者被发现的时候大部分还是处于中晚期？现有的筛查手段有哪些问题，AI和NGS技术如何帮助企业角逐千亿级肝癌筛查市场，动脉网试着寻找答案。

血液学检测和影像学检测还不够完美

孟超肝胆医院东南肝胆健康大数据研究所常务副所长郭鹏飞告诉动脉网，目前肝癌筛查方式分为两大类，一种是血液学检查、另一种是影像检查。

血液学筛查主要是指甲胎蛋白（AFP）的检测，甲胎蛋白是以试剂为载体的筛查手段，甲胎蛋白虽然操作方便，但是国内外研究均证明现有肝癌血清学诊断标志物甲胎蛋白，在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足，鉴别率只有60%左右。

为了提高筛查的准确率，现在临床根据需求会进行多个血液学指标的检测，通常包括甲胎蛋白、异常凝血原、甲胎蛋白抑制体。三个指标同时检测可以将肝癌的早期筛查识别率提高到90%左右。

结合临床医生的工作流，B超也是肝癌的常用筛查手段，常用的影像检查手段还包含有CT、核磁共振（MR）等。

郭鹏飞表示，民众在做体检或者定向肝癌筛查的时候，第一步会先做甲胎蛋白联合B超检测，甲胎蛋白和异常凝血原、甲胎蛋白抑制体结合一起做检查的方法并没有普及。

第一步如果发现检查者有异常占位，就会使用超声造影、增强CT或者MR做进一步的确认。普美显MR肝胆特异期甚至可以发现1厘米以下的肝癌，但是检查费用较高，一般是1200元左右。

最近几年，利用基因测序、高通量测序、分子造影等手段来进行肝癌筛查的研究工作逐步开展，但是还没有在临床形成大规模的应用。

肝癌患者被发现时大部分处于中晚期，问题出在哪里？

既然肝癌的筛查手段已经普及，那么为什么肝癌患者被发现的时候大部分还是处于中晚期。对此郭鹏飞表示，筛查效果的好坏主要取决于二个因素：

第一，是肝炎患者定期检查的意识和对肝癌的认识比较薄弱。这两个因素导致肝癌确诊流程的反应周期过长。筛查者在基层查出异常以后，需要去三甲医院确诊，但是筛查者对肝癌的重视程度不足，没有及时进一步确诊错过最佳时间。

肝脏的供血比较丰富，代谢活跃，因此肝脏的肿瘤生长速度较快，一般半年的时间就可以从早期变为晚期。

另外，国家还没有完善的医疗资讯信息系统。筛查者查出异常之后，很多人并不知道下一步该去哪一家医院作进一步的诊治，不知道哪一家的医院的肝脏科是靠谱的，国家还没有这类信息的提示系统。

患者掌握医疗信息不足会进一步拖延肝癌的确诊，导致被确诊的时候多为中晚期。

郭鹏飞表示，患者出现疑似病灶的情况，如果快速找到高水平的肝脏病专科医院是可以快速确诊治疗的。曾经有一位患者在孟超肝胆医院利用5天的时间就完成了确诊和手术的流程。

但是现实中很多患者从发现疑似病灶到确诊一般会用到2-3个月的时间，这就会错过最佳治疗期。所以如何让疑似患者快速进入到三甲医院进行就诊是非常重要的。

第二，基层医生和初诊医生的经验能力问题。在筛查工作中，主要关注两个指标：假阳性率（指检查出为肝癌，实际并不是，数值越低越好）和漏诊率（指检查为非肝癌，实际上是，数值越低越好）。

假阳性率高会增加后续医生的工作量，而漏诊现象则会导致患者失去就诊时间，并导致医疗纠纷，所以漏诊对于医生来说是一件大事，不希望在工作中出现。

但在实际的临床工作中，漏诊往往无法避免。

上文提到肝癌的第一道筛查手段是甲胎蛋白检测和B超检查。由于B超检查发现小肝癌的能力更多的依赖检查者丰富的经验、先进的超声设备。

基层很多医生识别超声影像的能力确实不足，而且肝脏器官较大，容易遗漏检查，还有肝硬化结节、肝良性结节等病变的干扰，这些原因导致B超漏诊、误诊情况一直存在。

AI+CT结合研发的辅助诊断系统，可帮助基层医生

民众肝癌筛查意识和知识不足，需要长时间培养，无法短时间解决。但是随着AI与医疗结合的深入，利用AI辅助诊断技术提高基层医生能力是可以实现的。

CT作为肝癌的诊断手段之一，虽然没有B超在基层筛查应用的那么广泛，但是患者进入三甲医院进行确诊的时候，医生往往会建议患者先做CT检查。2017年发布的临床指南中也明确表示了医生可以使用CT影像或者普美显进行肝癌的确诊。

另外，任何一个疾病的诊断和治疗都是一个完整的工作流。比如肝癌的筛查诊断包含了影像、血液检测等，每一步都不可缺少。利用AI这样的先进技术去改善工作流中某一步的具体工作都是非常有意义的。

2019数字中国创新大赛总决赛大数据方向的赛题就是《大数据医疗—肝癌影像AI诊断》。

由福州大学、零氪科技、福州宜星大数据联合组队的福大-零氪科技队利用CT和AI的结合研发的《肝胆脏器病灶识别》，从1300多只队伍中脱颖而出，获得了冠军和最具商业潜力奖。

团队开发的可实际落地医院的肝癌辅助诊断系统包括肝脏轮廓分割、病灶检出勾勒轮廓、病灶数量信息统计、患者维度良恶性判断、多期影像对比阅片、结构化诊断报告等功能。

这些功能对基层医疗机构开展肝癌的早筛早诊，辅助提高临床或影像科医生诊断效率与能力，帮助患者减少造影剂使用和增强CT拍摄期数等方面，具有现实应用价值。

零氪科技联合创始人兼CTO罗立刚告诉动脉网，将AI技术应用到肝癌的辅助诊断系统，对于零氪科技来说是水到渠成的事情。零氪科技的肺癌辅助诊断系统已经在几个大医院上线，每日累计辅助医生诊断1000例病人以上，累积服务60万名肿瘤患者。

肺癌产品完善以后，零氪自然就瞄准了肝癌这个第二大癌种。零氪科技能够顺利研发这套肝癌辅助诊断系统，一方面得益于零氪科技AI的技术积累，另一方面主要得益于零氪科技在处理几十万份肝癌数据过程中，加深了对临床肝癌诊疗流程的理解，并积累了临床专家资源。

正是由于充分了解肝癌的诊疗流程，以及众多肝癌专家的帮助与支持，才能使这套肝癌辅助诊断系统贴近临床医生的工作流程，具备足够的功能模块。

罗立刚也表示，目前这套肝癌辅助诊断系统也只是在大赛中得到验证，要想实现在真实临床中的应用，还需要和临床做更多的打磨，做更多的完善，零氪科技已经在做相关的准备。

保证AI辅助系统可在真实临床世界中落地性

目前，一些AI公司的系统在大赛或者部分合作医院表现很好，但是大规模拓展的时候，并没有被医院使用，没有实际运行。

罗立刚表示，这主要是因为系统在既定的训练数据中会出现过拟合的现象，即在一些场景中表现很好，但是在更为复杂的临床环境中，往往不能满足临床需求，只能被搁置。

零氪科技并没有追求落地医院数量的多少，而是要求自己合作的每一家医院都会实实在在的应用自己的产品。为此，零氪科技每落地一家医院都会与其磨合1-2个月时间，经过校正，达到预期后，再真正面向临床医生使用，保证系统可以帮助到医生，确保系统的正常运行。

关于AI辅助诊断系统在真实临床世界落地困难的问题，郭鹏飞也表达了自己的观点，现在的医疗人工智能产品存在一个很大的问题就是过度重视算法，而忽视医生的工作流，而实际上只有结合医生工作流研发出来的产品才能为医生服务，医院才愿意付费。

如果研发团队不了解医生的工作流，只是掌握了AI算法，并获取了一定数量的模拟真实世界的影像数据，经过训练后就希望应用到临床，这是远远不够的。

之所以这样说，一方面是因为用于训练的数据量不够。郭鹏飞表示，AI在安防和交通领域应用得非常广泛和成熟，是因为这两个领域的数据量是数以亿计的，而医学影像的数据量要小很多。

比如此次大赛，组委会为赛事准备了一万多张CT图片，每个患者的CT图像有200-300张，所以这一万多张CT只是由应数百位患者的CT图像组成。这个数据大致相当于一家高水平三甲医院一年的问诊量。

另一方面，是因为这样的系统是不可解释的。利用现在人工智能算法学习出来的系统，中间经过了各种计算，所以很难解释系统标识出来的特征是否有意义。而这些标识出来的特征无法解释，没有依据，所以医生也无法在自己的报告中使用，反而增加了医生的工作量去审核这些特征。

成熟的AI产品应结合医生工作流进行研发

那么AI产品如何结合医生的工作流来进行研发，郭鹏飞给出了自己的建议。

研发团队可以结合国际或者国内权威的肝癌诊疗规范或者指南，诊疗指南中会定义肝癌的主要特征和次要特征，根据患者肝癌CT图像中包含的特征数量将其分类或者分等级，不同的等级给出不同的诊断结果。在这个过程中让AI辅助诊断系统掌握这些主要特征和次要特征。

如果AI辅助诊断系统掌握了普通医生就能够识别的特征，那么它就达到了普通医生的水平，如果AI辅助诊断系统掌握了专家能够识别的特征，甚至比专家识别的还要多，那么它就达到了专家的水平。

最终，由能够识别不同特征的模型组成的AI辅助诊断系统，就像一个又一个的筛子，一道一道地将这些特征都识别出来。

在人工智能算法模型中，只是特征识别学习需要的数据量要少很多，标识出来的特征也是可解释的，医生有这样的系统辅助就类似于身边有一个专家在指导。如果系统在操作上还遵从医生的工作习惯，那么医生是乐于使用。

只是这种研发方式需要更多的时间来打磨，也需要很多专家医生的参与寻找各种诊疗指南、区分病情。

郭鹏飞强调，单纯的某一种设备的筛查是很难给出准确的判断，将AI产品嵌入信息化系统中，参与医生现有的工作流程，将血液检测和影像检测结合起来才可以做出更准确的判断。这样也就可以帮助基础医生做出准确的判断。

据动脉网了解，除了CT可以与AI结合应用于肝癌诊断，超声和AI结合也可应用于肝癌诊断，目前德尚韵兴正在从事相关研究。

NGS检测为肝癌筛查开辟新的方向

上文提到，肝癌目前的两种筛查方式都存在自己的缺陷。

肿瘤在最早期时候，绝大部分影像学比如CT、超声、PET-CT、核磁共振成像等均无法发现，因为影像方法只能发现直径1-50px以上的肿块。

此外，国内外研究均证明现有肝癌血清学诊断标志物甲胎蛋白（AFP）等在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足，患者早期鉴别率在60%左右。

除了血液学和影像学，肿瘤基因组学研究也是解决肝癌早期筛查诊断的重要手段：在肿瘤早期（I期II期）时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失，重排，甲基化，扩增和插入等特征，从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。

2018年4月，由国家肝癌科学中心/海军军医大学东方肝胆外科医院，南方医科大南方医院和贝瑞基因成员企业（简称和瑞基因）共同发起的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目于上海市国家肝癌科学中心正式启动。

2019年3月，在第四届中美医院管理研讨会暨首届C3中美健康大会上，贝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士宣布了PreCar肝癌早筛项目的重大突破。数据显示，在肝硬化患者和肝癌患者的对照组检测试验中，在特异性100%的情况下，肝癌的检测灵敏度超过97%。

敏感性通俗的讲就是有病的人群中可以检测出多少。特异性通俗的讲就是没病的人群中可以排除多少。

这一结果标志着肝癌早筛项目成功构建了基于NGS的肝硬化、肝癌的分类模型。该模型能够利用通过血浆标志物测序得到的特征有效地区分肝硬化患者与肝癌患者，并准确筛查出发生癌变的肝硬化患者。

整个项目将纳入1万-1.5万例高危人群，开展为期3年的前瞻性队列试验。3年试验完成后公司可申请诊断试剂上市销售，但在此之前获得良好的临床数据即可通过基因检测服务的形式在合作医院推广，估计检测服务最快有望在2020年上市。

此次项目的参与方和瑞基因成立于2017年8月，是衍生于贝瑞基因的专门致力于肿瘤基因诊断的公司。在贝瑞基因和专业投资机构的共同支持下，和瑞基因具备“技术+渠道+资本”等多方面优势，该项目审批上市后，利用其品牌和渠道优势必将大力改善我们肝癌早期筛查的现状。

除了和瑞基因，2019年3月，知名学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）发布了由北京泛生子基因科技有限公司与国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院合作完成的，基于细胞游离 DNA 和蛋白标志物在乙肝病毒携带者前瞻性队列中进行肝癌早筛的研究成果。据介绍，该成果在经过严格的临床验证后，有望应用于肝癌早期筛查。

除了NGS方面的研究，肝癌疫苗的研究也有众多公司和机构在参与。

2017年，加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究小组在探究肝癌发病机制的同时发现，一种常用的人工合成双链RNA（dsRNA）可以增强多种抗肿瘤相关的免疫功能。他们认为可能存在一种疫苗，可以对肝癌高危人群癌症的发生产生一定的预防作用。

2018年7月，康恩贝在互动平台回答投资者关于公司AFP肝癌疫苗进展情况时表示，AFP项目已完成疫苗药物的构建，申请受理专利一项，目前还处于临床前药学研究等阶段。

巨大的需求必然促使市场加速发展及更多的研究投入。无论是人工智能智能技术解决基层医务人员医技水平的问题，还是NGS技术帮助提高肝癌检测的鉴别率，他们都在用自己的方式角逐千亿级的肝癌筛查市场，目前的参与者也必将分享这块千亿级的蛋糕。

*封面图片由动脉网记者拍摄。

文 | 王晓行

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